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    當前位置:360彩票网  科學研究

    我院歐陽松應教授課題組在嗜肺軍團菌效應蛋白研究再次取得新突破

    時間:2020-05-04瀏覽:488

    2020430日,我院歐陽松應教授課題組和普渡大學羅招慶教授課題組再度合作在Advanced Science上發表了題為Molecular basis of ubiquitination catalyzed by the bacterial transglutaminase MavC”的研究論文360彩票网。這是該合作團隊繼20197月份在《Nature、2019年底在《The EMBO J以及20202月份在《J Biol Chem》上發表軍團菌相關研究后的又一重要進展。

    該工作解析了MavCUBE2N-Ub的三元復合物晶體學結構(圖1),MavCTail 結構域360彩票网360彩票网、Core 結構域Insertion結構域三部分組成,UBE2N-Ub橫跨在Tail 結構域Insertion結構域之間,Core 結構域位于UBE2N-Ub的下方,起到支撐的作用。

    1 MavC-UBE2N-Ub的晶體學結構

    作者發現MavC-UBE2N-UbMvcA-UBE2N-Ub的不僅在結構組成上高度相似(圖2),而且UBE2N-UbMavCMvcA中的相對位置也是相似的360彩票网,活性中心均是由Cys-His-Gln構成的催化三聯體。





    圖2 MavC-UBE2N-UbMvcA-UBE2N-Ub結構及其比較。

    AC分別是MavC-UBE2N-UbMvcA-UBE2N-Ub晶體結構;B為MavC-UBE2N-UbMvcA-UBE2N-Ub的重疊比對。


    然而通過MavCMvcA一系列結構的比對分析我們發現位于催化三聯體附近的MavCW255MvcAF268是維持泛素化和去泛素化功能的關鍵位點,W255的疏水性小于F268,前者有利于維持K92-Q40之間異肽鍵的穩定,而后者不利于異肽鍵的穩定。與該推測相符的是這兩個位點的突變導致泛素化與去泛素化活性不同程度的逆轉(圖3)。


    圖3 MavCW255MvcAF268是維持泛素化和去泛素化功能的關鍵位點。

    AB分別是MavCW255MvcAF268MavC-UBE2N-UbMvcA-UBE2N-Ub中的位置;C為突變體MavCW255FMvcAF268W對泛素化和自身泛素化功能的影響;D突變體MavCW255FMvcAF268W對去泛素化功能的影響。

    此外360彩票网,酶與底物/產物的親和力分析研究人員發現,MavCInsertion 結構域Tail 結構域的逆時針旋轉使得UBE2NUb在空間上更易接近,Tail 結構域Ub之間的靜電引力也促進了MavCUb的結合,MavC與底物UBE2NUb的穩定結合有利于MavC催化UBE2NUb向異肽鍵合成的反應方向進行;而MvcATail 結構域MavCTail 結構域的旋轉方向相反360彩票网,呈順時針轉動,且MvcAInsertion 結構域UBE2N的親和力、Tail 結構域Ub的親和力都低于它們在MavC中的親和力,MvcA與產物UBE2NUb的低親合力有利于催化反應向異肽鍵斷裂的方向進行(圖4)。顯然360彩票网,病原細菌在與宿主的長期斗爭中,在最大限度節省能量的前提下,通過對酶的關鍵位點細微的“偷梁換柱”而衍生出復雜360彩票网,精確和高效的調控機制。

    圖4 MavC泛素化和MvcA去泛素化分子機制的模式圖。

    AMavC催化UBE2NUb生成UBE2N-Ub的示意圖;BMvcA催化UBE2N-Ub被切割生成UBE2NUb的示意圖。


    歐陽松應教授課題組長期從事病原體-宿主相互作用分子機制的研究,具體包括兩個方面:宿主天然免疫識別病原體的分子機制研究(包括真核宿主識別病原微生物感染的分子機制和細菌識別噬菌體感染的分子機制(CRISPR-Cas系統))、病原體逃逸宿主天然免疫反應的分子機制研究及其分子干預等。本研究對MavC-UBE2N-Ub的結構分析與體外及體內功能實驗相結合多角度充分解釋了為何MavCMvcA序列和結構高度相似而泛素化的功能卻相反360彩票网,使人們對非經典泛素化途徑的調控有了新的認識。

    該文福建師范大學為第一完成單位,歐陽松應教授課題組副研究員關洪鑫、碩士研究生余婷、博士研究生王朝溪和羅招慶教授課題組付嘉琦為本文的共同第一作者360彩票网,歐陽松應教授課題組研究生Vanja Per?ulija和李煜也參與部分工作。本研究得到國家自然科學基金委和福建師范大學經費支持360彩票网。


    全文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202000871



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